Przez stałocieplność komórki ssaków charakteryzują się dużym zapotrzebowaniem na tlen, dlatego zwierzęta te musiały mieć podniesioną sprawność dostarczania go przez krew. Musiały zatem wyeliminować zupełnie mieszani się krwi natlenionej z odtlenowaną w sercu. Serce ssaków jest czterodziałowe, zbudowane z dwóch przedsionków i dwóch komór, ma także pełną przegrodę między komorami. Występuje pełny podział obiegów krwi na mały, płucny oraz duży, który obsługuje większość narządów. Zachowuje się u tych zwierząt jeden łuk aorty, lewy (odwrotnie niż u ptaków, u których zachowuje się prawy). Czerwone krwinki ssaków (erytrocyty) utraciły jądra. Stały się one czymś w rodzaju woreczków zawierających czerwony barwnik oddechowy, zwany hemoglobiną, co znacznie przyczyniło się do poprawy zdolności przenoszenia tlenu przez krew. Układ wydalniczy ssaków jest dość złożony. Składa się on z parzystych nerek fasolowatego kształtu, które leżą po bokach lędźwiowego odcinka kręgosłupa. W zewnętrznej warstwie znajdują się torebki nefronów, w których odbywa się filtracja krwi. Przesączone tak substancje tworzą mocz pierwotny, który zagęszcza się w kanalikach nerkowych. Mocz ssaków składa się głownie z mocznika.

Samce ssaków posiadają dwa jądra, które znajdują się w mosznie poza jamą ciała. Pozwala to na zwiększenie żywotności plemników, na które dobrze działa niska temperatura. Sperma złożona jest też z wydzieliną gruczołu krokowego, który znajduje się u nasady prącia. To ostatnie jest narządem kopulacyjnym. Umożliwia ono ssakom zapłodnienie wewnętrzne. Samica posiada dwa jajniki, które uwalniają komórki jajowe. Te dostają się do macicy jajowodami. Macica jest zwykle pojedyncza, jednak u stekowców i torbaczy jest parzysta. Często wytwarzanie komórek rozrodczych u ssaków przypada jedynie na okres godowy, zwany rują. Organizm jest wtedy przygotowany hormonalnie do rozrodu. Rui towarzyszą wysyłane przez samicę sygnały chemiczne w postaci feromonów, specyficzne zachowanie lub zmiana wyglądu. U większości ssaków występuje wyraźny dymorfizm płciowy – samce są zazwyczaj większe i okazalsze niż samice. Większość ssaków jest żyworodna. Jajorodne są stekowce, które znoszą jaja w skorupkach. Samice kolczatek przechowują jajo w torbie na brzuchu. W takiej torbie rozwijają się również młode torbaczy, rodzące się po krótkiej ciąży i wdrapujące się szybko do bezpiecznego schronienia na brzuchu matki. Charakterystyczną cechą ssaków jest karmienie młodych mlekiem, które jest wydzieliną przekształconych gruczołów potowych.

Ssaki charakteryzują się najwyżej uorganizowanym układem nerwowym wśród wszystkich zwierząt. Rozbudowany u nich jest szczególnie ośrodkowy układ nerwowy. Mózg ssaków jest duży, jeśli porównać go do wielkości całego ciała. Na rozwój tkanki nerwowej pozwoliła ssakom stałocieplność – neurony mają bowiem ogromne zapotrzebowanie na energię. U tych zwierząt bardzo rozbudowane jest kresomózgowie – jego duże półkule pokryte są pofałdowaną korą mózgową, którą buduje tak zwana istota szara, czyli liczne neurony. Ich wypustki tworzą istotę białą. Rozbudowana kora mózgowa pozwala na duże zdolności uczenia się ssaków oraz prowadzenie przez niektóre z nich złożonego życia społecznego. Śródmózgowie to najmniejsza część mózgu ssaków, ponieważ funkcje analizatora wzrokowego przejęły ośrodki płata potylicznego kresomózgowia. Móżdżek ssaków za to jest duży i pobrużdżony, stanowi też drugą co do wielkości część mózgu, zaraz po kresomózgowiu. Jego powierzchnię pokrywa kora móżdżku. Jego rozwinięcie związane jest z wyjątkowo sprawną lokomocją ssaków. Typowo zbudowany jest rdzeń przedłużony, z charakterystycznym wygięciem. Ssaki mają zazwyczaj doskonały węch. Cząsteczki zapachowe odbierają receptory znajdujące się w jamie nosowej. Także smak jest zmysłem chemicznym, jego receptory znajdują się na języku. Ważnym zmysłem ssaków jest słuch. Zwierzęta te mają małżowiny uszne oraz trzy kostki słuchowe.